Envolvimento da variabilidade gênica do tp53 (rs1042522) em pacientes com câncer de mama

Abstract

A patogênese do câncer é modulada pela interação entre as células malignas transformadas, o estroma circundante e o sistema imune. Essas interações são complexas, devido ao fato de que estes componentes podem atuar tanto na defesa como contribuindo para a iniciação, crescimento, potencial invasivo e desenvolvimento de metástase e sua compreensão é de fundamental importância para o desenvolvimento de novos marcadores prognósticos e estratégias terapêuticas (FRIDMAN et al., 2011). O gene TP53 é um supressor tumoral que age na regulação do desenvolvimento e do crescimento celular (17p13.1) (ISOBE et al., 1986), e codifica uma fosfoproteína de 53kDa, a qual desempenha um papel importante no controle do ciclo celular, induzindo reparo de DNA ou apoptose (EISENBERG; KOIFMAN, 2001; EINSIEDEL et al., 2005; ALMEIDA et al., 2007). Um polimorfismo comum no gene supressor de tumor TP53 no códon 72 (rs1042522 Arg72Pro) foi sugerido como um possível marcador por desempenhar um papel no desenvolvimento de vários tipos de câncer (PAPADAKIS; DOKIANAKIS; SPANDIDOS, 2000; WHIBLEY; PHAROAH; HOLLSTEIN, 2009; VOGELSTEIN; LANE; LEVINE, 2000; VOUSDEN; LANE, 2007). Desta forma, o presente estudo avaliou a associação desta variante gênica com o desenvolvimento do câncer de mama (CM) em uma população da região Norte do Paraná. Esta pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa Envolvendo Seres Humanos – Universidade Estadual de Londrina, CAAE: 73557317.0.0000.5231, e a análise foi realizada através da reação em cadeia da polimerase (PCR) alelo-específico em amostras de sangue periférico (DNA) de 54 pacientes com CM e 146 mulheres saudáveis. Com relação a distribuição dos genótipos, foi observado em 57,4% (n=31) das pacientes o genótipo em heterozigose Arginina/Prolina (Arg/Pro), enquanto o genótipo em homozigose Arginina/Arginina (Arg/Arg) foi encontrado em 33,3% (n=18) e Prolina/ Prolina (Pro/Pro) em 9,3% (n=5) das pacientes. Quanto ao grupo controle, o genótipo prevalente foi Arg/Arg 63,7% (n=93) em homozigose, Arg/Pro 28,1% (n=41) e Pro/Pro 8,2% (n=12). Na análise de associação caso-controle, foi observado que o genótipo Arg/Pro confere um risco para o desenvolvimento do CM (p<0,001; OD: 3,86 IC: 1,94-7,69), assim como o portador do alelo Pro em comparação com o genótipo selvagem (Arg/Arg) (p<0,0002; OD: 3,41 – IC:1,76-6,58). Também verificamos que as pacientes com genótipo em heterozigose Arg/Pro tinham um risco maior de óbito (p=0,0130; OD: 4,587 IC:1,38-15,16). A mesma observação foi encontrada em pacientes portadoras do alelo Pro em comparação as pacientes com genótipo Arg/Arg (p=0,0132; OD: 4,72 IC:1,49-14,93). Um estudo realizado em outra população (iraniana) demonstrou que o genótipo Arg/Pro foi associado ao risco de CM (BOROUJENI et al., 2013). No presente trabalho verificamos associação do genótipo em heterozigose com o óbito e já é conhecido que as mutações neste gene TP53 códon 72 em CM estão associadas a metástases e fenótipo clínico agressivo e com resposta ineficiente à terapia sistêmica (BERNS et al., 2000). O rs1042522 está presente em uma região rica em prolina da proteína e é conhecido por regular a resposta apoptótica (Dumont, Leu et al., 2003), porém o alelo Arg induz apoptose com melhor eficácia do que o alelo Pro (PIM; BANKS, 2004). Com este trabalho, podemos concluir, a partir da distribuição de genótipos do polimorfismo rs1042522 em pacientes com CM e controles livres de neoplasia na população brasileira, que o alelo prolina (Pro) além de estar associado com a suscetibilidade também está associado com óbito em paciente com CM, podendo no futuro ser um marcador de prognóstico.